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Nature Microbiology volume 8, pagine 860–874 (2023) Citare questo articolo

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I vaccini svolgono un ruolo fondamentale nella lotta alla pandemia di COVID-19. Il futuro controllo della pandemia richiede vaccini migliorati con elevata efficacia contro le nuove varianti emergenti di SARS-CoV-2 e con la capacità di ridurre la trasmissione del virus. Qui confrontiamo le risposte immunitarie e l’efficacia preclinica del vaccino mRNA BNT162b2, del vaccino spike Ad2-spike trasportato da adenovirus e del candidato vaccino con virus vivo attenuato sCPD9 nei criceti siriani, utilizzando regimi vaccinali sia omogenei che eterologhi. L'efficacia comparativa del vaccino è stata valutata utilizzando letture dalle titolazioni del virus al sequenziamento dell'RNA di singole cellule. I nostri risultati mostrano che la vaccinazione sCPD9 ha suscitato l’immunità più robusta, tra cui una rapida eliminazione virale, una riduzione del danno tissutale, una rapida differenziazione dei pre-plasmablasti, forti risposte umorali sistemiche e delle mucose e un rapido richiamo delle cellule T della memoria dal tessuto polmonare dopo l’infezione con SARS eterologa -CoV-2. Nel complesso, i nostri risultati dimostrano che i vaccini vivi attenuati offrono vantaggi rispetto ai vaccini COVID-19 attualmente disponibili.

Nel 2023, 13 vaccini contro il COVID-19 hanno soddisfatto gli standard per l’elenco degli usi di emergenza (EUL) da parte dell’OMS1. I vaccini autorizzati includono vaccini con virus e subunità inattivati, vaccini con mRNA a vettore adenovirale e vaccini con mRNA modificato con nucleosidi2. Sebbene i vaccini disponibili forniscano una protezione duratura da malattie gravi, il declino dell’immunità è evidente, in particolare in seguito all’emergenza e alla diffusione delle varianti omicron3,4.

I vaccini ottimali contro il COVID-19 proteggono da malattie gravi, abbracciano un ampio spettro di varianti virali e prevengono o limitano la trasmissione della SARS-CoV-2. I vaccini vivi attenuati (LAV), utilizzati con successo contro infezioni virali come morbillo, parotite e rosolia (MMR)5, offrono vantaggi rispetto ad altri tipi di vaccini. Non richiedono adiuvanti6 e possono essere somministrati localmente, ad esempio per via intranasale, come nel caso dei LAV dell'influenza7. Composti da virus competenti per la replicazione, i LAV intranasali imitano il corso naturale dell'infezione e della produzione di antigeni, cosa che li distingue dai vaccini basati su vettori o antigeni incompetenti per la replicazione somministrati localmente8. A differenza dei vaccini generati empiricamente utilizzati in passato, il moderno design LAV utilizza strumenti molecolari per limitare la replicazione e la virulenza del virus mantenendo l’immunogenicità e l’integrità antigenica9. Una strategia recente impiegata nella progettazione razionale dei LAV è la deottimizzazione della coppia di codoni (CPD), che è adatta sia per i virus DNA10 che per quelli RNA11, incluso SARS-CoV-212.

Gli attuali vaccini COVID-19 vengono somministrati per via intramuscolare e inducono in modo efficiente l'immunità sistemica, compreso un alto titolo di anticorpi neutralizzanti, cellule T della memoria centrali ed effettrici13, cellule T CD8+ residenti nel naso14, cellule B del centro germinale15 e plasmacellule a lunga vita16. Tuttavia, questa via è meno efficace nell'indurre risposte IgA e IgG durevoli della mucosa17,18 e risposte delle cellule di memoria residenti nel tessuto polmonare19. Gli anticorpi della mucosa nel sito di ingresso del virus svolgono un ruolo cruciale nel limitare l’infettività e la trasmissione20. Di conseguenza, le cellule di memoria residenti nei tessuti subiscono risposte di richiamo più rapide a causa del posizionamento locale e consentono un riconoscimento anticipato dell'antigene affine21. Pertanto, si prevede che i vaccini somministrati per via respiratoria forniscano una solida immunità locale della mucosa contro i patogeni bersaglio22. Qui confrontiamo diversi vaccini e regimi vaccinali, valutando l’immunità sistemica e mucosale conferita da ciascun vaccino.

In un contesto eterologo di sfida SARS-CoV-2 Delta, abbiamo valutato l’efficacia e la modalità d’azione del vaccino commerciale a mRNA BNT162b2 e di due candidati vaccini, Ad2-Spike, un vettore adenovirale che trasporta la glicoproteina spike di SARS-CoV-223 e un virus vivo -SARS-CoV-2 attenuato denominato sCPD924,25. Per valutare l’efficacia, i criceti siriani sono stati vaccinati con una singola dose (regime prime-only) e testati con la variante SARS-CoV-2 Delta 21 giorni dopo la vaccinazione. Un altro gruppo di criceti ha ricevuto due dosi di vaccino a 21 giorni di distanza (regime prime-boost) e è stato infettato con provocazione 14 giorni dopo il potenziamento (Fig. 1a). Tutte le vaccinazioni sono state ben tollerate, come evidenziato dal costante aumento di peso dopo la vaccinazione (Dati estesi Fig. 1a).